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中南大學郭輝/夏昆團隊合作發現新的孤獨癥譜系障礙分子亞型

來源:湘雅醫學院 作者: 發布時間:2020年11月06日 點擊數:


孤獨癥譜系障礙(ASD)是一組具有高度臨床表型和遺傳病因異質性的神經發育障礙疾病。近年來,大規模全外顯子組和全基因組測序研究發現了超過100個ASD高風險(高外顯率)候選基因。這些基因的發現主要基于極為罕見的變異(包括新發和遺傳的變異)。


由于鑒定的患者數目和表型數據的缺乏,絕大多數候選基因的臨床顯著性不明,基因型與表型的關系也有待確定。明確特定高外顯率基因的臨床顯著性和基因型-表型關系對孤獨癥譜系障礙的分子分型和精準診療尤為重要,同時也非常具有挑戰性。


北京時間2020年11月6日凌晨0時,《美國人類遺傳學雜志》(AJHG)在線發表了中南大學郭輝實驗室和夏昆實驗室合作完成的論文——“NCKAP1 Disruptive Variants Lead to a Neurodevelopmental Disorder with Core Features of Autism”。


該研究報道了一個由NCKAP1基因突變導致的新的ASD分子亞型。

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研究人員首先對該團隊前期優化的58個孤獨癥高風險候選基因[1]在已發表的ASD全基因組測序數據中進行重新分析,發現了一個NCKAP1位于剪接位點附近的新發變異,并驗證了該變異影響NCKAP1的正常剪接。


通過大規模國際合作,研究人員在全球范圍內共發現了21個攜帶NCKAP1新發或遺傳變異的患者。對其中17個攜帶致?。╬athogenic)或可能致?。╨ikely pathogenic)變異的患者進行詳細的基因型-表型關聯分析發現,孤獨癥、發育遲緩(語言和運動)以及認知或學習障礙是NCKAP1基因突變導致的最常見臨床特征,從臨床遺傳學的角度定義了一個新的孤獨癥譜系障礙的分子亞型。

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研究人員接下來利用人腦轉錄組數據,發現NCKAP1在出生前和出生后的神經系統均高表達,提示NCKAP1對早期皮層發育和后期神經功能均具有重要作用。通過對人腦發育早期階段的單細胞轉錄組數據分析,發現NCKAP1的表達主要富集在興奮性神經元,而在抑制性神經元中表達較低。提示NCKAP1對神經發育和功能的影響具有神經細胞類型特異性。


研究人員緊接著利用胚胎電轉技術對胚胎期小鼠大腦皮層神經元中Nckap1的表達進行敲低(NCKAP1致病變異多為功能缺失型變異),發現Nckap1缺失可能導致神經元遷移加快。這些結果為進一步理解NCKAP1參與神經發育和孤獨癥發生的分子機制提供了依據。


該研究的國際合作涉及來自全球8個國家19個地區的31個單位。中南大學為論文第一單位,中南大學醫學遺傳學研究中心郭輝副研究員和博士生張秋萌為論文第一作者,郭輝副研究員和中南大學湘雅醫學院夏昆研究員為論文共同通訊作者。研究受到國家自然科學基金、湖南省高層次人才支持計劃、中南大學創新驅動等計劃項目的資助。


夏昆課題組和郭輝課題組長期從事孤獨癥的遺傳基礎和發病機制研究。通過10余年的積累,建立了中國孤獨癥臨床遺傳資源樣本庫,在Sci Adv、Nat Commun、Mol Psychiatry、AJHG、Genet Med、Nat Genet、Nat Neurosci等雜志發表一系列研究成果。這些結果為理解孤獨癥特別是中國人群孤獨癥的遺傳結構和孤獨癥的精準診療提供了重要科學依據。


相關論文信息:

https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.10.002


參考文獻


[1] Guo H, Bettella E, Marcogliese PC, et al. Disruptive mutations in TANC2 define a neurodevelopmental syndrome associated with psychiatric disorders. Nat Commun. 2019;10(1):4679.


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